Sicurezza del vaccino Covid-19 in pazienti con malattie autoimmuni, in pazienti con problemi cardiaci e nella popolazione sana

di Loredana Frasca, Giuseppe Ocone e Raffaella Palazzo

Centro Nazionale per la Ricerca e la Valutazione dei Farmaci, Istituto Superiore di Sanità, 00199 Roma, Italia

Pathogens 2023, 12(2), 233;  [leggi qui]

(Questo articolo fa parte del numero speciale 10th Anniversary of Pathogens-Advances in Vaccines and Antimicrobial Therapy)

Ricezione: 28 dicembre 2022 / Revisione: 25 gennaio 2023 / Approvazione: 29 gennaio 2023 / Pubblicazione: 2 febbraio 2023

Abstract

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è stata una sfida per tutto il mondo dall’inizio del 2020 e i vaccini COVID-19 sono stati considerati cruciali per l’eradicazione della malattia. Invece di produrre vaccini classici, alcune aziende hanno puntato a sviluppare prodotti che funzionano principalmente inducendo, nell’ospite, la produzione della proteina antigenica della SARS-CoV-2 chiamata Spike, iniettando un’istruzione basata su RNA o una sequenza di DNA. In questa sede, ci proponiamo di fornire una panoramica del profilo di sicurezza e degli effetti avversi effettivamente noti di questi prodotti in relazione al loro meccanismo d’azione. Discutiamo l’uso e la sicurezza di questi prodotti nelle persone a rischio, in particolare in quelle affette da malattie autoimmuni o da miocarditi precedentemente segnalate, ma anche nella popolazione generale. Si discute sulla reale necessità di somministrare questi prodotti dagli effetti a lungo termine poco chiari a persone a rischio con patologie autoimmuni, così come a persone sane, al momento delle varianti omicron. Questo, considerando l’esistenza di interventi terapeutici, oggi molto più chiaramente valutati rispetto al passato, e la natura relativamente meno aggressiva delle nuove varianti virali.

1. Introduzione

La pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), mediata dal coronavirus SARS-CoV-2, ha rappresentato una grande sfida per il mondo intero. I vaccini contro il COVID-19 sono stati considerati cruciali per l’eradicazione della malattia e diversi vaccini sono stati sviluppati in tutto il mondo utilizzando approcci produttivi innovativi o più tradizionali. Alcuni di questi approcci si sono basati su virus interamente inattivati e questi tipi di vaccini sono stati utilizzati principalmente nei Paesi a basso e medio reddito. Come riportato dai dati dell’OMS nel 2022, ci sono diversi vaccini in varie fasi di sviluppo in tutto il mondo, con 153 e 196 vaccini in studi clinici e preclinici, rispettivamente. I prodotti sviluppati con basi genetiche sono utilizzati principalmente nei Paesi ad alto reddito (Stati Uniti, Europa, Australia) e l’uso di vaccini basati su mRNA è predominante. La variabilità del virus della SARS-CoV-2 è impegnativa e i vaccini non sono in grado di ridurre efficacemente la diffusione del virus, il che rende difficile raggiungere l’immunità di gregge. Tuttavia, i vaccini più “tradizionali” e quelli genetici sembrano avere un’efficacia simile. Ad esempio, un recente studio sul vaccino Soberana di Cuba ha dimostrato un’elevata immunogenicità, con promozione di immunoglobuline G (IgG) neutralizzanti e risposte specifiche delle cellule T contro le varianti (le varianti Omicron non sono state testate come i vaccini genetici). In questa sede, discutiamo dei vaccini genetici e, in particolare, dei vaccini più diffusi in Europa e negli Stati Uniti, i vaccini a mRNA. Attualmente, la reale efficacia dei vaccini a mRNA contro le varianti Omicron non è chiara e sembra essere inferiore a quella ottenuta con le varianti precedenti, anche con una quarta dose. Esistono infatti studi che dimostrano che, dopo diversi mesi dall’inoculazione, la protezione contro la malattia di Covid-19 ottenuta con i vaccini a mRNA svanisce quasi completamente, a meno che non vengano somministrate ulteriori dosi, e questo è stato notato già al momento della diffusione della variante Delta.

Poiché ci sono persone che sono state colpite negativamente dalle vaccinazioni contro il COVID-19 – dato che alcune persone hanno sviluppato condizioni tra cui cardiomiopatia infiammatoria, come miocardite o pericardite, oltre a problemi neurologici, trombosi e altre sindromi più rare – è possibile che ripetuti boost aumentino il verificarsi degli eventi avversi menzionati. Dato che le varianti di Omicron sembrano più infettive ma meno letali, il calcolo del rapporto rischio/beneficio, come sottolineato da una recente pubblicazione, potrebbe richiedere un aggiornamento. In questa sede, ci proponiamo di fornire una panoramica del profilo di sicurezza di questi prodotti e di fornire dettagli molecolari che possano spiegare i rischi insiti nella loro somministrazione ripetuta, sulla base del loro meccanismo d’azione. Questa revisione prende spunto da un commento di un recente studio pubblicato su questa rivista riguardo alla sicurezza, distinta dall’efficacia, di questi interventi farmacologici COVID-19 in persone affette da malattie autoimmuni con una storia di miocardite. Prendiamo spunto da questo argomento per discutere dell’opportunità di somministrare questi prodotti a persone a rischio con malattie autoimmuni, ma anche a persone sane, in occasione delle varianti Omicron . È importante considerare che sono state segnalate nuove diagnosi di malattie autoimmuni in relazione temporale con la somministrazione della dose, anche se la prova della causalità non è sempre chiara, mentre diverse terapie funzionano per quanto riguarda la malattia di Covid-19 . Soprattutto, la cardiomiopatia infiammatoria (miocardite/pericardite) sembra essere tra gli effetti indesiderati predominanti dei vaccini genetici (vedi paragrafi successivi). Questo aspetto è molto importante per i pazienti affetti da malattie autoimmuni per due motivi principali. Da un lato, è ben noto e supportato da una pletora di pubblicazioni nella letteratura scientifica che le malattie autoimmuni aumentano il rischio cardiovascolare. Un recente studio su un ampio set di dati di pazienti con 19 diverse malattie autoimmuni nel Regno Unito ha identificato la sclerosi sistemica (SSc) e il lupus eritematoso sistemico (LES) come alcune delle condizioni maggiormente associate alla cardiomiopatia. Da un altro punto di vista, gli effetti immuno-mediati e l’autoimmunità svolgono un ruolo nell’infiammazione cardiaca e nella miocardite. Infatti, la cardiomiopatia infiammatoria rientra nel gruppo delle malattie au-toimmuni organo-specifiche e gli anticorpi specifici per il cuore sono presenti nel 60% dei pazienti affetti.

Una revisione della letteratura sull’efficacia di questi prodotti non è l’oggetto della presente rassegna, in quanto questo argomento è stato ampiamente affrontato e rivisto al momento della diffusione delle prime varianti del virus, tra cui la variante Delta e, successivamente, le prime varianti Omicron. In questa sede si discute l’aspetto della sicurezza, con una sezione finale dedicata alla discussione dei meccanismi di fuga dei virus mutanti e del fenomeno ADE (antibody-dependent enhancement, vedi sotto), che rappresenta un ulteriore effetto collaterale indesiderato di questi vaccini. Quest’ultimo effetto, così come la variabilità del virus, che compromette la durata della protezione dei vaccini Covid-19 dalla morte o dalla malattia grave, è anche l’oggetto della presente revisione.

2. Sicurezza dei vaccini COVID-19 in persone con autoimmunità e in persone sane

Nelle sottosezioni che seguono vengono riportati gli effetti del vaccino con vaccini genetici in persone affette da alcune malattie autoimmuni e nella popolazione sana, con particolare attenzione all’infiammazione cardiaca.

2.1. Vaccinazione con Covid-19 in soggetti a rischio come i pazienti con autoimmunità

Le malattie autoimmuni comprendono un gruppo di malattie non trasmissibili che colpiscono milioni di persone nel mondo; esse uccidono ogni anno 41 milioni di persone, pari al 74% di tutti i decessi a livello globale. Tra le malattie non trasmissibili, vi sono le malattie autoimmuni. Il LES rappresenta il prototipo delle malattie autoimmuni guidate da anticorpi. Il LES è una malattia autoimmune con coinvolgimento multiorgano ed è caratterizzato da una firma neutrofila e da un interferone di tipo I (IFN-I). Non esiste una cura definitiva per il LES e la malattia è caratterizzata da un’alternanza di remissioni e riacutizzazioni.

Anche altre malattie autoimmuni, come ad esempio la sclerosi multipla (SM), sono caratterizzate da riacutizzazioni e remissioni. In generale, le malattie autoimmuni sono difficili da curare e la cura farmacologica comprende terapie immunosoppressive e antinfiammatorie, nonché terapie biologiche dirette a diverse molecole coinvolte nella risposta immunitaria e nella regolazione immunitaria. L’equilibrio tra l’attivazione della risposta immunitaria per contrastare le infezioni e la sua inibizione per evitare un’infiammazione eccessiva e la progressione della malattia è incredibilmente delicato. Quando la campagna di immunizzazione COVID-19 è iniziata alla fine del 2020, predominavano le varianti più aggressive della SARS-CoV-2 . Questo ha fornito il razionale per l’arruolamento di pazienti a rischio, compresi quelli con malattie autoimmuni, per ricevere la vaccinazione COVID-19. Questi pazienti sono stati considerati ad alto rischio di complicazioni dovute sia all’influenza che alla COVID-19. Tuttavia, esiste un’interessante meta-analisi che mostra come l’uso di una monoterapia come gli agenti del fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF-a) in questi pazienti sia associato a un minor rischio di ospedalizzazione e di morte per la malattia da COVID-19 . Le pubblicazioni sul rischio di questi pazienti e di altre persone a rischio per la COVID-19 risalgono per lo più al 2021 e si riferiscono prevalentemente alle varianti precedenti della SARS-Covid-2. Oggi, le varianti prevalenti derivano da Omicron e tutte le varianti di Omicron mostrano finora una minore letalità. L’evidenza clinica ha iniziato a mostrare che i sintomi della malattia autoimmune potrebbero aumentare dopo la vaccinazione con il Covid-19. Ad esempio, una meta-analisi condotta nel 2021 ha mostrato che non solo sono comparse manifestazioni neurologiche dopo le prime dosi di diversi vaccini COVID-19 in alcuni pazienti, ma anche che più della metà di questi effetti sono stati osservati in persone con una precedente storia di autoimmunità (53%). In particolare, i vaccini a base di mRNA, seguiti da quelli a base di vettori virali, hanno scatenato molti episodi simili alla SM. Tra le segnalazioni più recenti, c’è uno studio su pazienti con SM provenienti dal Regno Unito e dalla Germania che ha riportato eventi avversi dopo i vaccini di AstraZeneca e Pfizer. Questo studio ha riportato un peggioramento del 19% della SM nella coorte tedesca curata con il vaccino mRNA.

Un altro lavoro ha riportato un aumento significativo delle ricadute nei pazienti con SM, soprattutto nelle donne di giovane età, che si sono verificate anche dopo il vaccino Covid-19. Anche in questo studio, i dati relativi alle infezioni da SARS-CoV-2 si riferiscono alle prime ondate (dal 1° marzo 2020 a ottobre 2021).

Uno studio più recente riporta una ricaduta nell’1,31% dei pazienti analizzati, ma il 5,5% dei pazienti ha riferito un peggioramento dei sintomi. Sono state osservate nuove riacutizzazioni in pazienti con LES o artrite reumatoide (RA), nonché casi di nuove diagnosi di RA dopo la vaccinazione con Covid-19. Riportiamo due esempi: Terracina et al. hanno riportato il caso di un uomo di 55 anni che ha sviluppato un’eruzione di RA 12 ore dopo la seconda dose; Watanabe et al. hanno riportato una nuova insorgenza di RA in un uomo di 53 anni solo quattro settimane dopo la somministrazione del vaccino. Sempre per quanto riguarda la RA, sono stati segnalati altri casi di flares, anche se sono considerati eventi rari. C’è stato uno studio chiamato VACOLUP, che ha incluso 696 partecipanti e che ha esplorato le infiammazioni nel LES. Si tratta di uno studio trasversale e osservazionale basato su un sondaggio via web tra il 22 marzo 2021 e il 17 maggio 2021. In questo studio, il 3% dei 696 pazienti ha riportato una riacutizzazione del LES confermata dal medico dopo la vaccinazione. Le riacutizzazioni o il peggioramento della malattia nel 3%-19% (a seconda dello studio) dei pazienti con malattie autoimmuni non sono irrilevanti.

2.2. Rischio di miocardite nelle infezioni da COVID-19 e nei vaccini COVID-19

Particolarmente importanti sono la miocardite e la pericardite, anche perché determinano innegabili effetti a lungo termine dell’evento avverso della vaccinazione. Subito dopo l’inizio dell’inoculazione di massa non era chiaro se i vaccini genetici Covid-19 potessero essere associati a miocardite/pericardite e con quale frequenza. Un articolo pubblicato su JAMA ha riportato un’incidenza di casi di miocardite pari a 1 su 100.000. Per la pericardite, la frequenza calcolata era di 1,8 su 100.000. Ciò significa che quasi 3 persone su 100.000, ovvero quasi 1 su 33.300, potrebbero soffrire di infiammazione cardiaca dopo l’inoculazione del vaccino Covid-19. Questo documento mostra due grafici che dimostrano che il rischio di miocardite e pericardite è aumentato nel tempo durante la campagna vaccinale COVID-19. Tuttavia, i numeri potrebbero essere più alti, come riportato in uno studio sul personale militare negli Stati Uniti, dove l’incidenza di miocardite è 3,5 volte superiore nell’intero gruppo militare analizzato e più di 4 volte superiore per il personale maschile, come riportato nella Tabella 1 dello studio. Ciò si traduce in una frequenza di infiammazione cardiaca di circa 1:25.000 nel personale militare maschile. La differenza tra i due studi può essere dovuta al fatto che il personale militare è sottoposto a frequenti controlli sanitari, anche se non sempre garantiti. Un fattore importante in questi studi di frequenza è il tipo di indagine (passiva o attiva), poiché i dati sulla frequenza dei problemi cardiaci sono spesso derivati da un’indagine passiva, che potrebbe sottostimare gli eventi avversi. Questo vale anche per un altro studio, che ha fatto riferimento al database del “Clalit Health Services” in Israele. Malgrado questa limitazione, questo studio ha stimato una frequenza di miocardite di 2,13 su 100.000, con una frequenza molto più alta (di 1:10.000) per i giovani uomini (di età compresa tra 16 e 29 anni). Una frequenza di 1:12.361 è stata calcolata in un altro studio condotto in Israele su adolescenti maschi. Un altro lavoro riporta anche un aumento del rischio di miocardite, soprattutto dopo la seconda dose e in particolare dopo il vaccino mRNA-1273, con un rapporto di incidenza (RRI) di 23,10 (più basso con gli altri vaccini). Tuttavia, il rischio dopo la positività al SARS-CoV-2 era di IRR 31,08, ma solo dopo 7 giorni dal test positivo; in seguito, l’IRR tendeva a diminuire. Sebbene il documento sostenga che i casi di miocardite sono più frequenti nella malattia COVID-19 che dopo i vaccini COVID-19, i risultati dell’eccesso di presentazione di casi di miocardite riportati dopo la somministrazione del prodotto mRNA-1273 sono comunque elevati e superano la frequenza di questi eventi dopo i primi sette giorni dalla positività al SARS-CoV-2. In questo lavoro non è immediatamente chiaro se i pazienti con miocardite fossero persone a rischio, se avessero una malattia COVID-19 lieve o grave o se fossero stati precedentemente vaccinati, il che potrebbe cambiare il significato dei dati. Inoltre, la frequenza dei problemi cardiaci è stata misurata su un periodo di tempo ridotto. In effetti, oltre al problema dell’indagine passiva, l’altro fattore cruciale per lo studio degli eventi avversi di questi prodotti è il tempo, in particolare l’intervallo di osservazione. Infatti, dati i meccanismi d’azione di questi prodotti farmaceutici e la loro persistenza nell’organismo (vedi sotto), è probabile che i problemi cardiaci vengano osservati anche successivamente.

Per il calcolo del rapporto rischio/beneficio, è fondamentale stabilire se il Covid-19 rappresenti davvero, ad esempio, un rischio maggiore di mio/pericardite rispetto ai vaccini. Vale la pena menzionare uno studio interessante: la frequenza della mio/pericardite è stata esaminata in un periodo di follow-up più lungo e in un numero elevato di persone non vaccinate in Israele che stavano guarendo dalla malattia di COVID-19 . Sorprendentemente, questo studio non ha rilevato alcun aumento del rischio di mio/pericardite nelle persone affette da COVID-19. Questo dato è interessante per l’elevato numero di persone analizzate e per il follow-up più lungo rispetto agli studi precedenti. Questi risultati sembrano contraddire i dati del CDC (Center of Disease Control, Clifton Road Atlanta, GA, USA), con i quali gli autori hanno mostrato un aumento della mio/pericardite nelle persone affette da COVID-19 negli ospedali. È stata riportata una frequenza di 146 su 100.000 (0,146%); tuttavia, la popolazione campione potrebbe non rappresentare il numero reale di persone affette da COVID-19 all’epoca, ma solo quelle ospedalizzate. Le analisi retrospettive (come quelle effettuate dallo studio in Israele) si basano solitamente su una sorveglianza passiva, e si può obiettare che altri studi hanno dimostrato una maggiore frequenza di miocardite o pericardite indotta da COVID-19. Due di questi studi hanno riscontrato che circa il 20% delle persone affette da COVID-19 erano affette da miocardite o pericardite. Due di questi studi hanno rilevato che circa il 20% e il 27% delle persone ricoverate in ospedale per COVID-19 presentavano miocardite, anche in forma subclinica, perché i medici hanno misurato la troponina T in questi pazienti. Tale screening è un esempio di vera e propria sorveglianza attiva, anche se, anche in questo caso, si tratta di dati di frequenza in pazienti ricoverati. Per confrontare la frequenza dei casi di miocardite nella malattia COVID-19 con la miocardite indotta dal vaccino, è necessario confrontare studi comparabili, ovvero studi di sorveglianza passiva rispetto a studi simili di sorveglianza passiva e studi di sorveglianza attiva rispetto a studi corrispondenti che utilizzano anch’essi un approccio di monitoraggio attivo. Per esempio, esiste uno studio tailandese che rappresenta un’indagine intrapresa in modo attivo e che ha permesso di scoprire 7 partecipanti su 300 (2,33%) con almeno un biomarcatore cardiaco elevato o un test di laboratorio positivo dopo la vaccinazione. Questo studio ha analizzato i sintomi, i segni vitali, l’ECG e l’ecocardiografia al basale, al giorno 3, al giorno 7 e al giorno 14 di oltre 300 partecipanti di età compresa tra i 13 e i 18 anni dopo la somministrazione del vaccino Covid-19. I marcatori cardiaci sono stati raccolti sistematicamente. Le manifestazioni cardiovascolari, che vanno dalla tachicardia/palpitazione alla mio/pericardite, si sono manifestate nel 29,24% dei pazienti. La mio/pericardite è stata confermata in un paziente dopo il vaccino. Questo dato è importante perché qui abbiamo almeno un caso di mio/pericardite ogni 300 individui. Inoltre, il 2,3% dei problemi cardiaci si è verificato in soggetti giovani e sani, il che sembra indicare una maggiore incidenza di problemi cardiaci nei vaccinati, molto più alta di quanto precedentemente indicato. Inoltre, lo studio riporta anche due pazienti con sospetta pericardite e quattro pazienti con sospetta miocardite subclinica. Il documento dichiara che i sintomi sono scomparsi in 14 giorni. Un follow-up a lungo termine sarà interessante e potrebbe informare i ricercatori sulle reali conseguenze che questi adolescenti potrebbero avere successivamente nella loro vita. In particolare, la cardiomiopatia dilatativa cronica (DCM) può essere collegata a una miocardite in progressione.

Possiamo paragonare più appropriatamente questo studio a un’altra relazione che ha analizzato, tramite un sondaggio attivo, giovani studenti non vaccinati (al momento dello studio) di diverse università statunitensi (atleti). A quanto pare, i ricercatori hanno riscontrato che il 2,3% di questi atleti aveva una miocardite o una miocardite subclinica attribuibile alla COVID-19. Il rischio dopo la vaccinazione contro il COVID-19 e quello dopo la vaccinazione contro il COVID-19 sembrano quindi paragonabili, secondo questi dati. Tuttavia, bisogna considerare che l’effettiva valutazione del rischio/beneficio dei vaccini COVID-19 si basa sulla capacità delle varianti iniziali del SARS Covid-2, fino alle varianti Delta, di causare miocardite, come in tutti gli studi sopra citati. È interessante notare che non è disponibile quasi nessun dato sulla capacità delle varianti Omicron di causare queste patologie cardiache. Un articolo pubblicato nell’ottobre 2022 riporta quello che probabilmente è uno dei pochissimi esempi in cui un’infezione da variante Omicron si è presentata con miocardite in due persone. I due pazienti erano stati precedentemente inoculati con vaccini anti-COVID-19 per tre volte. Vale la pena notare che il rischio di miocardite dopo COVID-19 era progressivamente più alto nei pazienti più anziani, mentre per il rischio associato ai vaccini COVID-19 la tendenza è opposta.

In generale, con l’estensione dell’arco temporale di osservazione e l’avanzamento della campagna di inoculazione del vaccino COVID-19, la diffusione di altre varianti virali e le ripetizioni delle dosi, la maggior parte delle persone infette sono spesso anche vaccinate (prima e dopo la malattia). Pertanto, è necessario analizzare attentamente i dati relativi alla diffusione del COVID-19 e alle vaccinazioni per evitare di sottovalutare l’effetto del vaccino COVID-19 sullo sviluppo di patologie cardiache. Questo è particolarmente importante nei pazienti più giovani. A questo proposito, uno studio riporta una maggiore incidenza di chiamate al pronto soccorso per problemi cardiaci nei giovani israeliani durante la campagna vaccinale COVID-19 . In altri studi è stata osservata una frequenza di infiammazioni cardiache pari a 1 su 6000 nei giovani, e sono state riportate frequenze ancora più elevate, come esaminato di recente. Un articolo più recente del JAMA riporta una frequenza di 299,5 casi ogni 1.000.000 di persone inoculate nei giovani di età compresa tra 18 e 24 anni (il che significa 1 caso ogni 3300 giovani che ricevono la seconda dose di mRNA-1273 ). Uno studio italiano riporta che, per i giovani destinatari del vaccino, i casi in eccesso sono stati fino a 12,0 per 100.000 , mentre uno studio statunitense riporta una frequenza di miocardite fino a 1 su 6250 destinatari del vaccino. Alcuni di questi studi sono indicati come indagini attive. Tuttavia, non misurano sistematicamente alcun marcatore di miocardite, che rivelerebbe una miocardite subclinica che potrebbe portare successivamente alla morte improvvisa.

Un’ultima considerazione sui lavori citati sulla mio/pericardite indotta da vaccino è che alcuni di questi studi considerano solo gli eventi registrati negli ospedali, escludendo quindi i pazienti ambulatoriali e sottostimando i casi subclinici (identificati attraverso esami strumentali/di laboratorio). La maggior parte degli studi tende a escludere dal conteggio gli eventi che si verificano in persone con precedenti COVID-19, in quanto gli eventi sono attribuiti alla COVID-19. Anche le persone con precedenti mio/pericarditi possono essere escluse, con l’ipotesi che questi casi di miocardite siano dovuti alla predisposizione individuale e non all’effetto dei vaccini.

Un recente studio ha riscontrato un rischio molto elevato di miocardite nei giovani adulti e gli autori discutono di come l’obbligo di richiamo nelle università degli Stati Uniti dovrebbe causare un danno netto, in quanto per ogni ospedalizzazione prevenuta da Covid-19 si possono prevedere almeno 18,5 eventi avversi gravi dovuti ai vaccini a base di mRNA. Tra questi eventi, ci sono casi di miocardite/pericardite associati al richiamo nei maschi che richiedono l’ospedalizzazione. Una recente meta-analisi (non ancora sottoposta a peer-review) di documenti che riportano eventi avversi dichiara che molti di questi documenti non sono chiari. Essi indicano una frequenza variabile di miocardite (e di diversi eventi avversi diversi da quelli cardiaci). Il ricalcolo effettuato dagli autori in alcuni casi indica frequenze che vanno da 1 su 5000 a 1 su 200, che dovrebbero essere analizzate più attentamente. Per quanto riguarda l’incidenza della miocardite nei giovani che ricevono il vaccino, un altro studio, condotto a Hong Kong, ha rilevato che l’incidenza complessiva era di 18,52 per 100.000 (che non è bassa: 1,8 per 10.000), con un’incidenza elevata dopo la seconda dose (21,22 per 100.000). L’incidenza più elevata riguarda i maschi inoculati con una seconda dose di vaccini a mRNA: 3,7 su 10.000, il che significa 1 caso ogni 2700 adolescenti con un’età media di 15 anni, una popolazione per la quale il rischio di COVID-19 era già basso con le precedenti varianti. Un recente lavoro del Canada riporta anche la frequenza dei casi di miocardite che hanno richiesto l’ospedalizzazione. In questo studio, la frequenza è passata da un tasso complessivo di miocardite di 0,97 per 100.000 dosi di vaccino mRNA (non individui) a un tasso osservato di 148,32 per 100.000 dosi di vaccino mRNA dopo la seconda dose nei maschi di età compresa tra 18 e 29 anni che hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273. Vale la pena notare che 148,32 su 100.000 è più di un caso su 1000 dosi somministrate.

Nel complesso, sembra che i dati sullo sviluppo di miocardite dopo le dosi di COVID-19 non siano trascurabili e non siano inferiori ai casi di miocardite osservati durante le infezioni con varianti di SARS-CoV-2 attualmente estinte. Dato che milioni di persone sono state inoculate indiscriminatamente, questo fatto pone alcuni problemi. I risultati della letteratura mostrano sicuramente che miocardite e pericardite si verificano dopo le dosi di vaccino Covid-19 e sono preoccupanti. Inoltre, studiando le caratteristiche molecolari della miocardite indotta dal SARS-Covid-2 (non-Omicron) e dai vaccini COVID-19, un recente lavoro ha trovato un modello comune che suggerisce che le due condizioni sono indotte da meccanismi simili.

Uno studio condotto utilizzando l’approccio della biologia dei sistemi mirava a far luce sulla mioricardite post-vaccino indotta. Lo studio è partito dall’analisi dei dati VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) negli Stati Uniti. Il documento ha rilevato chiaramente un segnale di miocardite, soprattutto nei maschi di età compresa tra 18 e 29 anni, già nel 2021. È interessante per diversi motivi. Il primo è che lo studio analizza anche l’effetto di altri vaccini che utilizzano una tecnologia diversa. Gli autori mostrano che i vaccini a mRNA sono stati responsabili dell’87,19% degli eventi di mio/pericardite segnalati nel VAERS, mentre gli altri vaccini con il maggior numero di eventi sono stati quelli contro il vaiolo e l’antrace (basati sull’uso di virus vivi), con frequenze di eventi avversi segnalati rispettivamente del 12,31% e del 3,48%. L’approccio dello studio ha identificato un profilo di firma per la via dell’interferone-? nelle reazioni avverse post-vaccino, e questa via dell’interferone-? è aumentata anche dopo un’infezione virale. Ciò potrebbe indicare che i vaccini a base di mRNA, e possibilmente i vaccini basati su vettori adenovirali, agiscono in modo simile ai vaccini vivi attenuati. Questo studio propone anche una spiegazione per la miocardite osservata nei giovani maschi, in quanto le vie dell’IFN-? (più la via del TNF-a) aumentano nella pubertà e successivamente diminuiscono, suggerendo influenze ormonali. Una minore sensibilità alla via dell’IFN-? nelle donne può spiegare la minore incidenza di casi di miocardite nel sesso femminile, in parte attribuita alla presenza di estradiolo nelle donne. L’IFN-? è un componente chiave delle normali risposte immunitarie alle infezioni virali. I dati sull’attivazione della via dell’IFN-? sono discussi anche alla luce del ben noto effetto di questa citochina nell’aumentare la presentazione dell’antigene da parte delle cellule endoteliali, consentendo la migrazione delle cellule T effettrici verso i tessuti. Questo tipo di studi è utile per valutare la probabilità che un certo gruppo di individui sviluppi una miocardite, con la possibilità di rivalutare per loro il rapporto rischio/beneficio.

Purtroppo, le discrepanze nei dati generati dalle indagini passive e attive sull’infiammazione cardiaca indotta da vaccino sono confuse. Abbiamo cercato di riassumere gli studi citati e di evidenziare le frequenze relative di miocardite e altre anomalie cardiache dopo l’inoculazione di vaccini genetici COVID-19 e dopo la malattia COVID-19 (Tabella 1). Da notare che la frequenza di miocardite evidenziata dopo COVID-19 sintomatico è quella misurata al momento delle varianti iniziali; a volte includevano le varianti Delta. Tuttavia, tutte queste varianti virali non esistono più, mentre, come detto, i casi di miocardite riportati dopo infezioni da varianti Omicron sono stati finora estremamente rari. Sono necessari studi più mirati e vere e proprie indagini attive, per tutte le classi di età e nei casi di infezioni con le varianti virali attuali (o almeno con le varianti Omicron iniziali).

Infine, uno studio recente va ancora menzionato per due motivi: la frequenza delle manifestazioni cardiache e il costo del monitoraggio delle persone dopo la vaccinazione. Questo studio rappresenta un’indagine attiva, anche se limitata, sui giovani nelle scuole. In questo studio, dopo aver analizzato 4928 studenti dopo la seconda dose di vaccino mRNA, gli autori hanno scoperto che il 17,1% degli studenti era affetto da anomalie cardiache. Il gruppo colpito è passato da palpitazioni, aritmia, bradicardia o intervalli QT alterati alla presentazione di miocardite. Purtroppo, come affermano gli autori, non tutti gli studenti hanno potuto essere sottoposti al test della troponina. L’incidenza complessiva dell’aritmia e della miocardite è stata dello 0,1%, il che significa che le manifestazioni più gravi hanno una frequenza di 1 su 1000. Gli autori sottolineano che il costo della valutazione degli eventi avversi indotti dall’mRNA a livello cardiaco dovrebbe stimolare la discussione.

3. Sicurezza del vaccino COVID-19 in pazienti autoimmuni e con anamnesi di miocardite

Per quanto riguarda il rischio di miocardite e il rischio della vaccinazione COVID-19 e COVID-19 per le persone affette da malattie autoimmuni, vale la pena citare l’articolo di Ramirez et al. pubblicato recentemente su questa rivista. Infatti, questo lavoro ha preso in considerazione non solo le problematiche relative alla somministrazione del vaccino COVID-19 a persone con malattie autoimmuni, in questo caso pazienti affetti da LES, ma anche la loro storia di miocardite. Sebbene diversi lavori si siano concentrati sulla somministrazione di vaccini COVID-19 a persone con autoimmunità, questo è il primo a considerare il problema della somministrazione di vaccini COVID-19 a pazienti affetti da LES con una storia di miocardite. A questo proposito, il lavoro è interessante perché sottolinea un aspetto importante da tenere in considerazione quando si utilizzano questi interventi farmacologici per le persone a rischio. Nel LES, la miocardite può essere presente in diversi pazienti ma non sempre viene diagnosticata.

Purtroppo, data la frequenza precedentemente riportata di miocardite osservata dopo l’uso dei vaccini genetici Covid-19, a causa del numero di pazienti analizzati in questo studio, è improbabile che si riveli un effetto. Lo studio ha incluso solo 13 pazienti, rendendo difficile trovare un caso di miocardite. Tuttavia, il documento introduce il concetto che i pazienti con condizioni autoimmuni come il LES possono soffrire di miocardite pregressa e, pertanto, dovrebbero essere monitorati con maggiore attenzione. Questo vale anche per altre malattie autoimmuni, per esempio la sclerosi sistemica (SSc), una condizione autoimmune mediata da anticorpi, che coinvolge il cuore. In molti pazienti, la miocardite è presente ed è difficile da rilevare senza l’uso della risonanza magnetica cardiovascolare (CMR). Vale la pena notare che l’articolo di Ramirez et al. riporta che tutti i pazienti monitorati hanno mostrato un aumento della troponina T nel sangue, che è un marcatore di danno cardiaco, dopo l’inoculazione. Ciò suggerisce che quasi tutte le iniezioni del vaccino Covid-19 causano potenzialmente un danno alle cellule cardiache, poiché la misurazione della troponina indica sempre un danno cardiaco.

Sebbene il marker sia diminuito nel tempo, il fatto che in un piccolo gruppo di pazienti questo fenomeno fosse presente in tutti gli individui dovrebbe invitare alla cautela nella somministrazione di questi interventi farmacologici a persone a rischio con una storia di miocardite.

I pazienti affetti da LES sono stati seguiti per diversi mesi, e questo è un altro fattore cruciale nello studio di Ramirez et al., poiché il rischio di miocardite o pericardite è elevato dopo 14-21 giorni dalla somministrazione della dose, ma la miocardite subclinica può mostrare i suoi effetti successivamente. Senza gli esami strumentali e le analisi del sangue, gli studi citati non avrebbero mai scoperto una miocardite o una miocardite subclinica. Si può ipotizzare che i problemi cardiaci possano manifestarsi anche a distanza di mesi (per i possibili motivi, si vedano i paragrafi successivi). È fondamentale monitorare i pazienti prestando attenzione ai sintomi riferiti dai pazienti, ma anche utilizzando esami strumentali, come l’ecocardiografia, ed esami del sangue specifici. Nel lavoro di Ramirez et al. questa indagine attiva è stata eseguita, anche se non per tutti i pazienti.

Un altro aspetto importante del lavoro di Ramirez et al. è che più della metà dei pazienti analizzati assumeva immunomodulanti e immunosoppressori al momento del vaccino Covid-19. Questo potrebbe aver influenzato l’infiammazione dei pazienti. Questo potrebbe aver influenzato le risposte immunitarie infiammatorie dei pazienti alla terapia a base di mRNA, riducendone l’ampiezza. Pertanto, è possibile che l’eccesso di infiammazione indotto dal vaccino possa essere in parte superato dai farmaci che questi pazienti assumono di routine. Questo è quanto riportato nella meta-analisi sopra citata, in cui un eccesso di terapie soppressive ha comportato un maggior numero di ricoveri e di decessi, mentre la monoterapia soppressiva è risultata protettiva in questi pazienti. Lo scenario del lavoro di Ramirez et al. è rappresentativo di quello che si verifica di solito nella pratica reumatologica (utilizzo di terapie soppressive), il che aumenta il valore traslazionale dei dati per i clinici. È probabile che l’assunzione di immunosoppressori possa ridurre il rischio di eventi avversi nelle persone con LES e altre condizioni autoimmuni. Naturalmente, se questo si traduca in un minore effetto di protezione dalla malattia di Covid-19 non è del tutto chiaro al momento. Bilanciare l’infiammazione con immunosoppressori a basso dosaggio potrebbe essere un modo per ridurre al minimo gli eventi avversi in questi pazienti, garantendo al tempo stesso una protezione dalla COVID-19 grave. Tuttavia, questo beneficio non è stato dimostrato. Al contrario, è stato riportato che i pazienti affetti da malattie autoimmuni, così come altre categorie di persone a rischio, come i pazienti trapiantati o affetti da cancro, probabilmente sviluppano una risposta inferiore ai vaccini. Questo dato viene sempre considerato come una dimostrazione del fatto che questi pazienti dovrebbero ricevere continui boost. Tuttavia, considerando l’effetto additivo delle dosi rispetto all’espressione continua della proteina Spike nell’organismo (vedi sotto), si dovrebbe essere cauti nel somministrare vaccinazioni continue. Soprattutto, e questo fatto ha rilevanza sia per le persone a rischio che per quelle sane, è stato dimostrato che questo tipo di vaccinazioni altera le risposte immunitarie naturali. Una tecnica di scRNA-seq ha rivelato drammatiche alterazioni nell’espressione genica delle cellule immunitarie dopo la vaccinazione e una diminuzione delle cellule T CD8-positive. Quest’ultima alterazione può compromettere la capacità del sistema immunitario di combattere gli agenti patogeni con la riattivazione di virus endogeni, ad esempio gli herpes virus, soprattutto nei pazienti immunodepressi ma anche nelle persone sane. Alcuni di questi virus possono a loro volta causare miocardite. A questo proposito, come riportato in un’esauriente rassegna sugli effetti molecolari dei vaccini a mRNA, il tipo di sostituzioni di basi nell’mRNA inoculato dal liposoma potrebbe avere un ruolo nel deprimere le normali risposte immunitarie. Infatti, sono stati proposti interventi farmacologici sull’mRNA per altre condizioni in cui era presente la N-metil pseudouridina (la stessa sostituzione di base presente nei vaccini a base di mRNA di Covid-19) per sopprimere o attenuare l’immunità. L’effetto è probabilmente dovuto all’induzione di meccanismi regolatori che smorzano la produzione di interferone di tipo I ed è stato fortemente favorito dal tipo di mRNA modificato utilizzato. Se questa modifica può essere utile in contesti autoimmuni per smorzare l’eccessiva risposta immunitaria verso se stessi, la stessa modifica può determinare una depressione dell’immunità dopo ripetute somministrazioni di mRNA-vaccino attraverso meccanismi simili a quelli descritti nell’articolo di Krienke et al. pubblicato sulla rivista Science . Questi aspetti potrebbero essere studiati in modo più approfondito. Infatti, come discusso di seguito, sia l’mRNA dei vaccini che l’antigene Spike stesso non sono espressi transitoriamente (o localmente) nell’organismo, ma persistono per periodi di tempo relativamente lunghi.

Un recente studio conferma che, rispetto ai donatori sani, i pazienti con LES sviluppano una risposta anticorpale inferiore dopo la somministrazione del vaccino Covid-19, anche in assenza di farmaci che sopprimono le risposte immunitarie. Gli autori sostengono che le cellule T autoreattive hanno avuto una ridotta attivazione dopo la somministrazione del vaccino COVID-19. Tra i 36 pazienti studiati, 2 (5,56%) hanno avuto ricadute di lupus con induzione di trombocitopenia e nefrite, condizioni non lievi. Questo studio conferma in qualche modo che i vaccini a mRNA possono smorzare la risposta immunitaria. Pertanto, l’inibizione generale delle cellule T autoreattive è probabilmente dovuta alla soppressione immunitaria generale causata dai vaccini a mRNA. Come già detto, la soppressione immunitaria può essere dovuta alle sostituzioni di basi nella molecola di mRNA.

Infine, nel lavoro di Ramirez et al. è stato osservato un aumento significativo del dominio costituzionale dell’indice del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) nei pazienti affetti da LES dopo la somministrazione del vaccino Covid-19. Nessun paziente ha avuto bisogno di modificare la cura a medio termine. Tuttavia, gli autori concordano sul fatto che un monitoraggio regolare dei pazienti con malattie autoimmuni, soprattutto in caso di fenotipi più gravi, dovrebbe far parte delle loro cure standard. In considerazione dell’aumento dei marcatori di danno cardiaco, dell’aumento di BILAG e dell’indicazione in letteratura che la frequenza delle miocarditi indotte da COVID-19 non è più frequente e più rischiosa di quella delle miocarditi indotte dai vaccini, il rapporto rischio/beneficio della somministrazione di dosi continue potrebbe richiedere una revisione. Questa revisione è particolarmente necessaria nel caso di pazienti giovani, sia nella popolazione a rischio che in quella sana. Non da ultimo, i pazienti affetti da LES possono spesso sviluppare problemi renali (nefrite lupica) e un recente studio ha riscontrato un rischio raddoppiato di ricaduta della malattia nei pazienti con una malattia renale, pur considerando la vaccinazione Covid-19 sicura per questi pazienti.

4. Possibili meccanismi del danno ai tessuti/organi indotto dal vaccino a base di mRNA per il Covid-19 e strategie di fuga immunitaria del virus

In questa sezione vengono descritti i meccanismi molecolari che possono spiegare gli eventi avversi genetici del COVID-19, nonché i meccanismi immunologici alla base della capacità delle varianti virali di sfuggire alla risposta immunitaria.

4.1. Diffusione e persistenza della proteina Spike della SARS-CoV-2 nell’organismo

All’inizio della campagna di immunizzazione COVID-19, molti mass media e organi dei servizi sanitari di tutto il mondo ripetevano che il materiale inoculato sarebbe rimasto nel muscolo deltoide, e solo per pochi giorni. La percezione del pubblico era che l’mRNA si degrada rapidamente, cosa che non vale per l’mRNA modificato utilizzato nei vaccini COVID-19 . Studi di biodistribuzione, come quelli condotti in ref. , sulle microparticelle liposomiali (LNP) hanno dimostrato che il materiale non si ferma al sito di inoculazione. In uno studio successivo, gli autori propongono un nuovo tipo di vaccini a base di mRNA che utilizzano un diverso tipo di microparticelle lipidiche per incapsulare l’mRNA. In effetti, gli autori dichiarano che ciò è utile “per consentire la ritenzione delle particelle di vaccino nel sito di iniezione, evitando così che le particelle di vaccino scatenino effetti collaterali organo-specifici”. Questi risultati sono rilevanti almeno per i prodotti a base di mRNA. Tuttavia, i vaccini a DNA possono avere effetti simili, soprattutto in caso di traduzione incontrollata di Spike e di elevata lisciviazione dai tessuti. Attualmente, diversi lavori in letteratura dimostrano che i vaccini a base di mRNA e la Spike tradotta viaggiano in vari distretti corporei, con un’espressione che non è così transitoria, un concetto che viene rivisto anche in . Il prodotto mRNA della proteina Spike persiste nei linfonodi per almeno due mesi ed è presente nelle microvescicole per almeno 3 mesi dopo l’inoculazione. Le Spike, in particolare la sua subunità 1 (S1), circolano nel sangue dopo l’inoculazione fino a 29 giorni, come dimostrato in un altro studio. Nelle persone senza effetti avversi apparenti durante il breve periodo di osservazione successivo all’inoculazione, una media di 50/70 pg/mL di proteine Spike era misurabile nel sangue. È interessante notare che questa concentrazione è comunque nello stesso range della quantità di Spike misurata dagli stessi autori in un altro studio, in cui era rilevabile la presenza di Spike (subunità S1) nella circolazione di persone ricoverate per Covid-19 . In quel lavoro, il criterio scelto dagli autori per classificare i “pazienti a basso” e “ad alto Spike” è stato fissato a 50 pg/mL (quindi questa concentrazione è stata considerata rilevante). I livelli circolanti di S1 più alti erano quelli correlati a un caso di Covid-19 grave. Ciò potrebbe riflettere una carica virale più elevata in questi pazienti gravemente colpiti. È anche possibile che l’associazione di una maggiore concentrazione di proteine Spike (e in particolare di S1) con la gravità della COVID-19 rifletta anche la tossicità intrinseca della proteina Spike stessa (si veda il paragrafo successivo).

In uno studio pubblicato di recente, diretto dallo stesso ricercatore principale dei due lavori sopra citati e che ha analizzato casi di miocardite negli adolescenti, gli autori hanno documentato livelli più elevati di espressione delle proteine Spike circolanti a lunga durata nei pazienti con miocardite rispetto ai pazienti senza miocardite.

È interessante, a questo proposito, che i livelli di proteine Spike in una donna con eventi avversi dopo l’inoculazione erano molto più alti in circolazione. In particolare, la proteina Spike è stata trovata in particolari tipi di macrofagi dopo 16 mesi dall’ultima inoculazione. È interessante notare che i monociti/macrofagi reclutati svolgono un ruolo nell’infiammazione cardiaca e un’analisi trascrittomica dopo la vaccinazione con mRNA ha rivelato una profonda alterazione di queste cellule nelle persone con miocardite indotta da vaccino. Se i monociti/macrofagi reclutati esprimono Spike, e questo processo non è escluso dal lavoro in ref, la risoluzione dell’infiammazione potrebbe essere ritardata. Pertanto, l’espressione di Spike da parte dei macrofagi infiltranti il cuore merita di essere valutata in studi futuri.

La proteina Spike è stata visualizzata anche nelle biopsie cardiache di persone affette da miocardite dopo l’inoculazione del vaccino Covid-19, che hanno mostrato una consistente infiltrazione di cellule immunitarie nel cuore. Spike, o l’mRNA che lo codifica, potrebbe aver raggiunto il cuore, provocando l’effetto indesiderato di attivare una risposta citotossica contro questo organo. Vale la pena di notare che questo fenomeno è stato osservato con diversi tipi di vaccini, sia a RNA che a DNA Covid-19. Recentemente sono state visualizzate spike nel cuore e nel cervello di una persona morta 15 giorni dopo la terza dose di un vaccino a mRNA. La Spike è stata rilevata nelle lesioni cutanee da herpes zoster di una persona inoculata che ha sofferto di questa infezione dopo l’inoculazione. L’mRNA che codifica per la proteina Spike è stato rilevato mediante ibridazione in situ in una biopsia epatica di un paziente che ha presentato epatite dodici giorni dopo il vaccino Pfizer. È interessante notare che in un precedente lavoro è stato analizzato l’infiltrato cellulare di una biopsia epatica di un paziente affetto da epatite dopo la vaccinazione con il vaccino Covid-19, ed è stato dimostrato che la biopsia conteneva cellule T CD8 specifiche di Spike attivate, identificate da tetrameri peptide-MHC.

I due esempi riportati nel lavoro di Martin-Navarro et al. e Boettler et al. dimostrano quanto già discusso e illustrato in un precedente lavoro, in cui si sottolineava come “ogni cellula umana che assume le LNP e traduce la proteina virale (nel caso dei vaccini a mRNA), o che viene infettata dall’adenovirus ed esprime e traduce la proteina virale (nel caso dei vaccini a base di adenovirus), viene inevitabilmente riconosciuta come una minaccia dal sistema immunitario e uccisa”. In questo caso, quindi, la risposta immunitaria inizierà sempre come un insulto citotossico. Se l’antigene viene espresso nel posto sbagliato (in questo caso, il fegato), si verifica un’infiammazione (epatite). Infatti, l’antigene Spike non è solo assorbito dalle cellule, ma è anche prodotto endogenamente grazie al materiale genetico internalizzato. Ciò implica che la sua degradazione avverrà anche attraverso la via proteasomica, portando a una massiccia (in caso di elevata traduzione) presentazione incrociata attraverso il complesso proteico MHC I, che si trova sulla membrana cellulare di potenzialmente tutti i tipi di cellule nucleate, guidando l’effetto citotossico dei linfociti CD8. Di solito, le vie di presentazione incrociata avvengono in cellule specializzate nella presentazione dell’antigene di un tipo particolare chiamato cellule dendritiche, che sono quelle che portano l’antigene ai linfatici per adescare le cellule immunitarie adattative. I vaccini genetici, in particolare quelli a mRNA, possono quindi comportarsi in modo simile ai virus senza uno specifico tropismo cellulare, alterando così la normale interazione tra il sistema immunitario e gli agenti patogeni. In questo caso, l’antigene può entrare, essere espresso per un lungo periodo di tempo e guidare la rappresentazione incrociata in qualsiasi tipo di cellule del pool immunitario. Qualsiasi cellula immunitaria sarà percepita dal sistema immunitario adattativo come infetta e verrà distrutta, inducendo potenzialmente una soppressione immunitaria. Questo è il motivo per cui il documento richiedeva una valutazione approfondita della biodistribuzione sia per i vaccini a mRNA sia per quelli a DNA. L’autore ricorda infatti uno studio farmacocinetico condotto da Pfizer per l’agenzia regolatoria giapponese, in cui è stato riscontrato un accumulo di LNP nella milza, nel fegato, nella ghiandola pituitaria, nella tiroide, nelle ovaie e in altri tessuti.

Tutti questi documenti concordano nel sostenere i risultati degli studi recenti e passati, che dimostrano che un liposoma ha la capacità di viaggiare in vari distretti corporei. Purtroppo, lo stesso può accadere con i vettori a base di DNA. Inoltre, indicano definitivamente che l’espressione di Spike dopo l’inoculazione non è transitoria, ma può durare molte settimane o mesi. Questa evidenza solleva la questione se sia corretto considerare gli eventi avversi della vaccinazione COVID-19 esclusivamente entro 14-21 giorni dall’inoculazione, dato che i prodotti inoculati persistono per più tempo. Cosentino M. et al. sostengono che i vaccini a mRNA devono essere considerati alla stregua di prodotti farmaceutici e la loro farmacocinetica deve essere studiata in modo più approfondito. Sia l’mRNA che la Spike sono stati trovati nel latte materno di donne vaccinate, il che dimostra che questi prodotti viaggiano nel corpo e possono essere escreti con i fluidi biologici.

Come già menzionato, l’induzione della via IFN-? è stata proposta come una componente importante nell’induzione degli effetti collaterali del vaccino a mRNA; gli autori propongono il concetto che i vaccini a mRNA agiscono in modo simile ai vaccini vivi-attenuati. La stessa firma IFN-? è stata riscontrata in uno studio successivo, che ha utilizzato anche analisi di biologia dei sistemi e di firma trascrizionale, e potrebbe anche spiegare il meccanismo della trombosi (che è anche correlata a problemi cardiaci). Una delle proteine più importanti regolate dall’IFN-? è la IP10 (interferon gamma-inducible protein 10), che è fondamentale per la trombosi e le tempeste di citochine. Il vaccino mRNA BNT162b2 è stato trovato in grado di dare un segnale simile all’attivazione delle piastrine indotta dall’LPS, che rilascia, tra i vari fattori, il PF4 (fattore 4 delle piastrine), noto anche come CXCL4. Vorremmo sottolineare che le vie evidenziate da questi studi sono molto rilevanti per la patogenesi delle malattie autoimmuni. Sia l’IP10 che il CXCL4 sono elevati nelle vasculiti e sia il CXCL4 che l’IP10 sono notoriamente up-regolati e svolgono un ruolo significativo in varie malattie croniche, tra cui la SSc, il LES e la psoriasi.

4.2. Ruolo patogeno della proteina Spike del SARS-CoV-2

La biodistribuzione dell’mRNA e della Spike, la persistenza relativamente lunga di questa proteina nelle persone inoculate e la presenza della proteina nel distretto di danno tissutale a seguito degli eventi avversi sopra riportati inducono a chiedersi quale sia il ruolo della proteina Spike prodotta dopo l’inoculazione del vaccino. Questa Spike interferisce con la fisiologia naturale della persona vaccinata, contribuendo al danno tissutale/organico e, in ultima analisi, nello scenario peggiore, alla morte? In effetti, bisogna considerare che l’antigene Spike (e lo stesso mRNA modificato) non è un fattore biologicamente inattivo, ma può entrare in una serie di percorsi molecolari che si verificano in un organismo, compresi i percorsi guidati dagli anti-oncogeni. La somministrazione agli animali della sola proteina Spike ha ricapitolato la maggior parte delle caratteristiche della prima malattia del Covid-19, suggerendo che la Spike esercita una parte consistente degli effetti tossici del SARS-CoV-2 . L’effetto della Spike del SARS-CoV-2 è stato studiato in vivo in modelli animali e in vitro su cellule immunitarie e cellule endoteliali, ed esiste una pletora di articoli su questo argomento. La Spike può danneggiare i cardiomiociti e i periciti cardiaci e ha una serie di effetti patogeni, tra cui l’interferenza con le vie che tengono sotto controllo lo sviluppo del cancro (per una revisione, vedere ). La Spike è anche causa indipendente di malattie cardiovascolari. L’iniezione endovenosa di mRNA di Covid-19 da vaccini ha indotto la miocardite/pericardite nei topi. Questo lavoro potrebbe indicare che anche la proteina Spike codificata dai vaccini a mRNA possiede un effetto patogeno (la sua funzione non è diversa da quella della Spike naturale). Sono necessari altri studi affiancati che utilizzino la Spike naturale e quella prodotta dal vaccino. Ciò implica che alti livelli di proteine Spike circolanti possono essere dannosi. È ovvio chiedersi se il verificarsi di eventi avversi sia in qualche modo legato alle quantità di proteina tossica espressa. Le Spike possono raggiungere organi bersaglio vitali attraverso la circolazione. Alcune persone potrebbero produrre più Spike o produrlo nel posto sbagliato. Infatti, i liposomi entrano in qualsiasi cellula e non possono distinguere tra i tessuti. I liposomi possono anche entrare e indurre l’espressione di Spike nelle cellule immunitarie. In effetti, è stato dimostrato che il vaccino a base di mRNA riprogramma sia l’immunità adattativa che quella innata, interferendo così con le risposte immunitarie naturali. I cambiamenti nell’immunità possono essere trasmessi alle generazioni successive nei modelli animali. La Spike, legandosi al suo recettore ACE2, può modificare l’attività catalitica di questo recettore e dell’enzima o direttamente down-regolare il recettore, impedendone le funzioni. L’ACE2 è importante per attenuare l’infiammazione e la pressione sanguigna, e dopo la somministrazione del vaccino Covid-19 è stato osservato un aumento della pressione sanguigna che dura alcuni giorni. In un caso, secondo un altro studio, 1 partecipante su 797 è stato ricoverato in ospedale a causa dell’alta pressione sanguigna dopo la somministrazione del vaccino COVID-19 . Sebbene sia considerato raro, un aumento della pressione sanguigna, anche se transitorio, in persone a rischio con patologie cardiache o con pressione alta stabile può essere fatale. La Spike danneggia le cellule endoteliali negli animali, promuove l’infiammazione e l’apoptosi cellulare e altera l’integrità della barriera emato-encefalica. La Spike induce l’infiammazione endoteliale mediata dalla segnalazione dell’integrina e compromette le funzioni delle cellule endoteliali attraverso l’ACE2 . La persistenza e l’attività di Spike possono essere responsabili della manifestazione di long COVID-19 . Questa proteina antigenica può anche attivare la cascata del complemento inducendo l’aggregazione piastrinica, il che potrebbe spiegare l’induzione della trombosi, una pericolosa reazione avversa causata da questi vaccini, come riportato in precedenza. Spike media il danno delle cellule staminali ematopoietiche attivando l’inflammasoma. Modifica il metabolismo delle cellule endoteliali cerebrali e destabilizza l’omeostasi microvascolare. Vale la pena notare che la sequenza di Spike presenta un frammento aminoacidico con carattere di “superantigene”, che può favorire l’infiammazione e la tempesta di citochine. I superantigeni sono un gruppo di molecole che hanno in comune un’attività stimolatoria estremamente potente per i linfociti T. Il prototipo dei superantigeni è il linfocita T, che è in grado di stimolare l’infiammazione. Il prototipo di superantigene è l’enterotossina B stafilococcica (SEB), prodotta da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes. Sono state descritte somiglianze strutturali tra la SEB e un frammento della proteina Spike della SARS-CoV-2 . Questo effetto superantigene della Spike potrebbe spiegare la “sindrome infiammatoria multisistemica” (MIS-C) nei bambini/adolescenti dopo il COVID-19, un fenomeno osservato anche dopo i vaccini COVID-19 . Tuttavia, un recente lavoro ha dimostrato che la Spike non è in grado di agire come superantigene in linee cellulari umane in vitro. Sarà interessante verificare l’effetto di parti più piccole della proteina Spike in relazione al loro possibile effetto citotossico per capire cosa causa un’infiammazione così elevata.

La Spike è anche responsabile della formazione di sincizi che mediano l’eliminazione dei linfociti, un effetto non condiviso dall’Omicron; concorre allo stress ossidativo inducendo l’apoptosi dei macrofagi. In conclusione, nella letteratura attuale esistono una miriade di rapporti sugli effetti patogeni della Spike della SARS-CoV-2 (rispetto alla Spike delle varianti iniziali). Una pubblicazione preprint su Spike ha dimostrato che la proteina entra nel nucleo delle cellule epiteliali umane grazie alla presenza di un nuovo segnale di localizzazione nucleare, assente in altri coronavirus. Spike potrebbe trasportare l’mRNA nel nucleo, un fenomeno che potrebbe avere diverse implicazioni per il mantenimento genetico delle cellule.

4.3. Meccanismo di evasione immunitaria delle varianti virali e dei vaccini

Un altro problema nella produzione di vaccini genetici, ma anche nei vaccini più tradizionali basati sull’uso della Spike come antigene unico, è il fatto che i virus a RNA sono solitamente inclini a mutare. Tra questi virus, il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e il virus dell’epatite C (HCV) sono i più variabili e questa variabilità ha reso lo sviluppo di vaccini una sfida. I vaccini antinfluenzali non sempre funzionano correttamente a causa di meccanismi simili (vedi sotto). Infatti, un’insidia è dovuta alla formazione di varianti virali di fuga e al potenziamento anticorpo-dipendente, che si verifica anche nel Covid-19 (ADE). L’ADE è un fenomeno per cui gli anticorpi antivirali non neutralizzano gli epitopi della variante, ma aiutano il virus mutante a penetrare nelle cellule, aumentando paradossalmente il potenziale infettivo. Può essere collegato al ben noto fenomeno precedentemente denominato “peccato antigenico originale”, che è anche chiamato “imprinting immunitario”; questo fenomeno è impartito dal riconoscimento di precedenti varianti virali. L’imprinting immunitario si verifica quando il sistema immunitario ha riconosciuto una determinata variante virale e successivamente incontra una seconda variante molto simile. Il fenomeno dell’imprinting immunitario, che rovina il meccanismo di difesa immunitaria e causa la fuga del virus, è noto da decenni. Riguarda gli anticorpi, ma anche le risposte delle cellule T. Sia le cellule citotossiche che quelle T-helper possono essere attivate in modo improprio in presenza di epitopi di varianti del virus. Le cellule T sono cruciali nell’immunità e nell’immunità indotta dal vaccino, in quanto orchestrano l’attivazione delle cellule T citotossiche e le risposte immunitarie umorali (le cellule T helper follicolari, Thf, sono necessarie per l’instaurazione della risposta anticorpale neutralizzante), e questo vale per lo sviluppo della risposta immunitaria anti-SARS-CoV2. Tuttavia, mutazioni spontanee nei siti di contatto dei recettori delle cellule T (TCR) all’interno di singoli epitopi virali possono, in alcune circostanze, abrogare o “antagonizzare” il riconoscimento del corrispondente epitopo wild-type; tali mutazioni possono contribuire alla persistenza virale. In passato, alcuni lavori fondamentali hanno riportato il fenomeno dell’antagonismo del TCR: Le cellule T specifiche per un epitopo antigenico non sono in grado di rispondere, o rispondono in modo alterato, a un secondo epitopo antigenico, che definiamo ligando peptidico alterato (APL) e che è molto simile all’epitopo antigenico incontrato in precedenza. L’effetto APL è stato dimostrato per l’antigene dell’emoagglutinina dell’influenza (HA) e successivamente per il riconoscimento degli epitopi variabili dell’HCV. È stato dimostrato che le varianti dell’HIV agiscono come agonisti parziali, cioè come attivatori parziali del TCR. Dato che l’antigene Spike degli attuali vaccini a mRNA, anche di quelli nuovi, deriva da varianti di coronavirus non più predominanti, è possibile che sia in atto un fenomeno di antagonismo del TCR e di imprinting immunitario. Da un lato, data la persistenza dello Spike del vaccino riportato sopra, è probabile che gli epitopi derivati dalle nuove varianti vengano presentati alle cellule immunitarie adattative, insieme allo Spike codificato dai prodotti mRNA. L’interazione di un TCR con un APL può dare luogo a fenotipi molto diversi delle cellule T, che vanno dall’induzione di funzioni stimolatorie selettive allo spegnimento completo della capacità funzionale delle cellule T. Un vaccino contro più proteine, o un vaccino diretto a una regione meno variabile, potrebbe essere più efficace e attenuare questi meccanismi di evasione che agiscono sulle cellule T. A sua volta, poiché le cellule T sono necessarie per la produzione di anticorpi neutralizzanti, potrebbe verificarsi una neutralizzazione inefficiente delle nuove varianti. Queste vie, insieme all’incapacità degli anticorpi di neutralizzare le nuove varianti, possono essere alla base dell’ADE. I vaccini aggiornati non possono superare questo meccanismo perché le nuove varianti si diffondono continuamente in tutto il mondo.

4.4. Autoimmunità dopo la somministrazione del Covid-19

Come già accennato, esistono prove cliniche dell’insorgenza di autoimmunità e di malattie autoimmuni sia dopo l’infezione da SARS-Covid-2 sia dopo la vaccinazione con i prodotti genetici COVID-19 . È interessante notare che il recettore ACE2 che si lega allo Spike diventa il bersaglio degli autoanticorpi nel COVID-19. Sarà importante verificare se i vaccini inducono questo tipo di autoanticorpi. Vale la pena notare che gli anticorpi anti-ACE2 sono già presenti nei pazienti con vasculite e LES come parte del repertorio autoreattivo di questi pazienti.

Esistono prove in silico di una potenziale cross-reattività tra la proteina Spike del SARS-CoV-2 e le autoproteine umane. In linea con questo fenomeno, gli anticorpi monoclonali umani contro il SARS-CoV-2 reagiscono in vitro a molteplici autoantigeni, compresi quelli cardiaci. Sono state riportate evidenze istopatologiche di infiammazione miocardica in soggetti con miocardite post-vaccino con infiltrato linfocitario, suggestivo della presenza di un attacco autoimmune.

L’elenco delle modalità del possibile “mimetismo molecolare” è consistente in letteratura e non possiamo citare tutti i lavori in questa sede. Esistono anche rapporti che negano l’evidenza di una reattività incrociata tra la sequenza della proteina Spike e gli autoepitopi classici associati alla miocardite. Naturalmente, lo sviluppo di autoimmunità dopo la vaccinazione COVID-19 può essere dovuto a una particolare predisposizione della singola persona. Questo è il motivo per cui ogni individuo che riceve uno dei vaccini COVID-19 attualmente in uso necessita di un’anamnesi prima di assumere ulteriori dosi. La vaccinazione indiscriminata di massa non è una strategia, soprattutto nella fase attuale, caratterizzata da una minore letalità delle nuove varianti e da un protocollo di cura consolidato. Un attacco di tipo autoimmune può verificarsi se l’informazione genica per Spike viene trasportata in uno specifico distretto corporeo, favorendo l’espressione di Spike in tessuti indesiderati (per esempio, organi vitali come il fegato o il cuore) e la presentazione dell’epitopo di Spike alle cellule T. La conseguenza del meccanismo d’azione di questi vaccini potrebbe essere un attacco di tipo autoimmune da parte delle cellule T all’organo, come se il virus avesse infettato quest’ultimo. Suggerimenti sul ruolo di questi meccanismi nell’infiammazione dell’organo sono stati riportati in precedenza per i casi di epatite post-vaccino indotta. In effetti, dopo la vaccinazione sono stati osservati non solo casi di miocardite ma anche di epatite. Sarebbe preferibile che i vaccini a base di mRNA o addirittura di DNA inducessero una reazione locale (come i vaccini classici), invece di una reazione di tipo sistemico, che imita un’infezione disseminata.

Tornando all’articolo di Ramirez et al. , non è stata riscontrata alcuna evidenza clinica di esacerbazione della miocardite nei pazienti affetti da LES analizzati. Questo è un buon inizio, ma, ancora una volta, sono necessari studi più ampi. L’esacerbazione dell’autoimmunità può svilupparsi successivamente. Oltre al meccanismo descritto relativo all’espressione di Spike in sedi indesiderate di organi vitali, l’autoimmunità già consolidata può aumentare a causa della somministrazione di dosi continue. Gli autori tendono a escludere l’induzione de novo dell’autoimmunità nei pazienti con LES, ma ciò deve essere dimostrato. Infatti, è stato osservato che i pazienti con una malattia autoimmune possono soffrire di ulteriori condizioni autoimmuni e sono suscettibili di sviluppare una malattia più grave e sistemica in alcuni momenti della loro vita. Ad esempio, i pazienti affetti da psoriasi possono sviluppare l’artrite psoriasica nel 30-40% dei casi e le persone affette da lupus cutaneo possono sviluppare il LES nel 18% dei casi. Il lavoro di Ramirez et al. riporta che gli eventi avversi possono essere maggiori con le infezioni naturali che dopo la vaccinazione, sia nella popolazione generale che nei pazienti con disturbi immunomediati. Abbiamo discusso in precedenza che lo scenario riportato da Ramirez et al. non è realmente vero, almeno per quanto riguarda la miocardite. Soprattutto, bisogna sempre tenere presente che questa ipotesi non è confermata con le varianti Omicron. Purtroppo, a seconda del tipo di vaccino a mRNA, gli eventi avversi possono essere importanti, soprattutto se il cuore viene danneggiato. Gli eventi avversi comprendono una pletora di manifestazioni diverse, ognuna delle quali è rara di per sé, ma queste manifestazioni non sono più rare se considerate nel loro insieme. Se i vaccini prevenissero le infezioni, l’inoculazione continua potrebbe avere un senso. Poiché le persone che hanno ricevuto tre o più richiami possono comunque avere infezioni sintomatiche e rischiare l’ospedalizzazione, il rischio potrebbe essere duplice: i rischi della malattia COVID-19 e della vaccinazione COVID-19 potrebbero agire in modo additivo.

5. Conclusioni

Questa panoramica sugli eventi avversi del COVID-19 e del vaccino COVID-19 non ha lo scopo di discutere l’efficacia dei vaccini COVID-19 contro la variante originale e le prime varianti della SARS-CoV-2, poiché tale efficacia è stata documentata da pubblicazioni al primo lancio dei vaccini genetici. Le pubblicazioni fondamentali hanno dimostrato la protezione dalla morte e dalla malattia grave dopo due mesi dalla somministrazione del vaccino. Diversi studi hanno documentato un rapido calo dell’efficacia di queste sostanze, calo che è più evidente dopo la diffusione delle diverse varianti Omicron. Poiché molti studi indicano che le attuali varianti del virus sono meno letali e che esistono terapie efficaci per curare la malattia di Covid-19, potrebbe essere il momento giusto per rivedere il rapporto rischio/beneficio di questi interventi farmacologici. Un ulteriore fattore, che mancava all’epoca dei primi studi di efficacia, è che un gran numero di persone contrae naturalmente l’immunità anche attraverso le infezioni, comprese quelle pauci-sintomatiche. Attualmente, quindi, può essere possibile e utile riflettere sugli eventi avversi documentati di questi vaccini basati sui geni. Un piccolo studio, dopo aver analizzato i dati dell’Agenzia per la Sicurezza Sanitaria del Regno Unito, ha rivelato che il tasso di mortalità nelle persone non vaccinate (per cause diverse da Covid-19) era inferiore a quello osservato nelle persone che avevano ricevuto almeno una dose di vaccino Covid-19. Un recente documento dell'”Office for National statistics” del Regno Unito (consultato il 10 ottobre 2022) riporta i dati di mortalità per il COVID-19 e per tutte le cause escluse dal COVID-19 al momento della campagna vaccinale COVID-19. Un’analisi statistica accurata e trasparente di tali dati, che dovrebbe tenere conto di tutte le variabili in gioco, può chiarire i reali effetti dei vaccini genetici. Ad esempio, se si verifica un maggior numero di decessi nelle persone vaccinate, si dovrebbe tenere conto del fatto che, tra queste persone, ci sono molti pazienti a rischio e anziani. Un’analisi dovrebbe essere condotta con la consapevolezza di questo bias e dovrebbe dividere i casi in diverse classi di età, stimando la percentuale di persone a rischio nella popolazione più colpita.

Le somministrazioni ripetute (fino a quattro o cinque e oltre) non erano incluse negli studi clinici seminali dei produttori di vaccini, quindi l’intensità e la frequenza degli eventi avversi possono ora cambiare di fronte a un’infezione che ha una mortalità attuale paragonabile o addirittura inferiore a quella dell’influenza. Non sono disponibili grandi studi sull’uomo sui prodotti mRNA aggiornati, che codificano per due tipi di proteine Spike allo stesso tempo, per quanto riguarda la protezione dalla malattia. In un recente rapporto, l’immunogenicità del vaccino bivalente è stata studiata dopo 28 giorni, ma la valutazione della sicurezza si è fermata al settimo giorno. Rispetto alle altre varianti, la variante Omicron ha un’affinità almeno tre volte maggiore per l’ACE2 (l’affinità si basa sull’interazione della proteina Spike con il suo recettore). Questo potrebbe influenzare la funzione di ACE2 in modo più marcato dopo l’inoculazione, quando diverse molecole di Spike del tipo Omicron vengono tradotte e diffuse nell’organismo. Un articolo in preprint ha analizzato, fianco a fianco, le reazioni avverse al vecchio vaccino e al vaccino bivalente tra 76 operatori sanitari e ha riscontrato un maggior numero di reazioni e una maggiore incapacità lavorativa a causa del vaccino bivalente. Sono necessari altri studi più precisi per il vaccino bivalente e quello precedente.

A questo proposito, un recente studio retrospettivo, condotto in una provincia italiana, afferma che non è stato possibile osservare un aumento del rischio di eventi avversi gravi potenzialmente causati dai vaccini nella popolazione di riferimento. Lo studio afferma di aver effettuato osservazioni per 18 mesi. Tuttavia, dalle tabelle presentate, sembra che le persone vaccinate una volta, e soprattutto quelle vaccinate due volte, ma non quelle vaccinate tre volte, abbiano un rischio maggiore di morte per cause non correlate al Covid e abbiano il doppio o il triplo delle probabilità di avere un infarto o un ictus, rispetto alle persone non vaccinate. Dopo la terza dose, non sono stati osservati eventi avversi rilevanti. Tuttavia, il follow-up di 18 mesi è valido solo per i non vaccinati, perché i vaccinati sono stati seguiti solo dalla data della prima, seconda o terza dose. In effetti, i giorni di follow-up dei soggetti non vaccinati sono doppi, o più che doppi, rispetto a quelli dei soggetti con una, due o tre dosi. Non è chiaro cosa renda solo i soggetti con tripla vaccinazione meno suscettibili di morte e altri incidenti. Esiste la possibilità, non discussa, che coloro che sono stati meno colpiti dai vaccini abbiano deciso di ricevere la terza dose più tempestivamente. Come affermato anche dagli autori, nei prossimi anni saranno necessarie ulteriori ricerche per valutare la sicurezza a lungo termine dei vaccini COVID-19 . Sono necessari altri studi. Si potrebbe valutare il rischio di interferenze (anche attraverso i meccanismi sopra descritti di antagonismo del TCR e di imprinting immunitario), poiché questo rischio dipende dal particolare background genetico di ciascun individuo. Il sistema immunitario è a rischio quando ha a che fare con più varianti epitopiche contemporaneamente, e questo rischio comporta esiti che, al momento, non è possibile prevedere; tra questi esiti, l’ADE può essere considerata uno dei possibili effetti. “L’anergia dei linfociti T coinvolti nell’immunità antivirale potrebbe derivare dalla continua stimolazione del sistema immunitario. Sebbene ciò non sia dimostrato, un recente lavoro pubblicato su Science Immunology mostra come ripetuti stimoli di vaccini basati su mRNA, ma non su DNA, inducano una classe di anticorpi (IgG4), che sono antinfiammatori e dotati di scarse funzioni effettrici (per esempio, minore citotossicità anticorpo-dipendente, ADCC). Le IgG4 si sviluppano solitamente contro gli allergeni per proteggere l’organismo da risposte immunitarie eccessive. Tuttavia, se questo meccanismo smorza la risposta immunitaria al virus nei riceventi del vaccino a mRNA, invece di indurre una risposta protettiva, è necessario valutare questo processo. Per il momento, sappiamo che gli anticorpi IgG4 anti-Spike sono stati associati a una progressione più grave del Covid-19 e a una prognosi sfavorevole in studi precedenti. Altri vaccini convenzionali, studiati dagli autori in un altro lavoro, non hanno mostrato l’induzione di questa classe IgG4, anche dopo ripetute inoculazioni. Poiché la produzione di anticorpi corretti dipende dall’aiuto delle cellule T, la tolleranza delle cellule T è un effetto indesiderato. Per quanto riguarda l’induzione dell’anergia delle cellule T, che porta alla tolleranza, un recente lavoro ha dimostrato l’induzione della tolleranza sia cellulare che umorale dopo la somministrazione ripetuta di booster di vaccino in un modello murino. L’approccio adottato è stato quello di stimolare i topi con stimolazioni ripetute in modo convenzionale, utilizzando una proteina ricombinante del dominio di legame del recettore (RDB) della SARS-CoV-2. Il risultato è stato una drastica riduzione delle cellule T in seguito alla somministrazione ripetuta del vaccino. Il risultato è stato una drastica riduzione degli anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 e un’alterata attivazione delle cellule T CD4 e CD8; le cellule T hanno acquisito un fenotipo che promuove la tolleranza immunitaria adattativa. Ciò significa anche che la perdita di efficacia della risposta immunitaria potrebbe essere indipendente dal tipo di vaccino e potrebbe riguardare l’effetto negativo di stimolazioni ripetute verso un singolo determinante antigenico per restringere e focalizzare la risposta immunitaria.

Le persone a rischio non sono solo i pazienti anziani. Oltre al cancro, che può colpire sia pazienti giovani che anziani, anche le malattie immunomediate e autoimmuni come il diabete, la sclerosi multipla, la psoriasi e altre possono svilupparsi nei giovani. Anche i pazienti pediatrici e i giovani con queste condizioni croniche possono essere a rischio di sviluppo di miocardite, poiché i casi di miocardite non sono rari nei giovani, come riportato sopra. Nella presente revisione, abbiamo riportato frequenze di casi di miocardite fino a 1:300 (indagine attiva) o 1:1000 (indagine passiva) in pazienti giovani e adolescenti. In caso di esami strumentali, queste analisi hanno rivelato frequenze più elevate. In un recente lavoro, giovani pazienti con miocardite indotta da vaccino sono stati seguiti per diversi mesi; non tutti i pazienti hanno avuto sintomi risolti, anche se la maggior parte di essi ha risposto alla cura. Gli autori hanno dimostrato la persistenza di reperti anomali alla risonanza magnetica cardiaca e l’innalzamento di altri parametri che possono essere associati a esiti sfavorevoli. La miocardite è una forma di infiammazione cardiaca che può portare a futuri problemi di salute aggiuntivi in pazienti giovani a rischio con possibilità di vita già compromesse. La comunità scientifica deve essere consapevole e discutere se l’uso degli attuali vaccini genetici Covid-19, che era giustificato all’epoca delle precedenti varianti mortali del coronavirus, debba essere ancora incoraggiato all’epoca delle varianti Omicron. Un altro recente lavoro ha messo in relazione la formazione di coaguli di sangue con la vaccinazione con vaccini genetici in persone di età superiore ai 65 anni. Pertanto, in questa fase, il rapporto rischio/beneficio potrebbe essere rivalutato anche per le persone anziane. Lo sviluppo di vaccini più tradizionali, basati su antigeni molto meno variabili e non dotati di effetti tossici intrinseci, è altamente auspicabile per proteggere gli anziani e le persone a rischio, comprese quelle con autoimmunità. Questi vaccini dovrebbero essere in grado di indurre le IgA oltre alle IgG per bloccare la trasmissione. Un lavoro del 2021 ha dimostrato che le IgA possono essere aumentate dai vaccini a base di mRNA di COVID-19, ma solo in persone con una precedente infezione da SARS-CoV-2 e malattia da COVID-19 .

[ Link all’articolo originale: https://www.mdpi.com/2076-0817/12/2/233 ]